一文读懂 黑色素瘤的（新的）辅助治疗

法国诊断审计分析所的 van Zeijl 早先对癌症的（新的）常规放射治疗来进行了的系统分析报告，文章撰写格在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人至死于癌症，其发病叛将仍逐年增加，迄今 IIa-c 期和 III 期病患者的 5 年穴居叛将分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病患者的 1 年穴居叛将为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患者，开刀仍是放射治疗的根基，但确实优化术式，不太可能选用开刀都很难更进一步减低穴居叛将，必须借助常规放射治疗手段。

的系统靶向放射治疗和免疫化学反应疗法已被猜测有效，分析者查找了从 2000 年 1 年末到 2016 年 3 年末 I 到 III 期可切除癌症的关的 II/III 期化疗车，以指标（新的）常规放射治疗对自愿性癌症的。

常规放射治疗

常规放射治疗的化疗车主要集中所在移往肿瘤 ≥ 1.0 mm 且 10 年穴居叛将 ≤ 50% 的 III 期术后的病患者，部分化疗车针对自愿性 II 期病患者或 IV 期病患者。放射治疗方式仅限于肌肉注射、免疫化学反应放射治疗、特异性、药物、效 CTLA-4 效原、效 PD-1 效原、BRAF 和 MEK 类固醇（简述平面图 1）。

平面图 1 癌症的系统放射治疗的其发展

1． 肌肉注射

尽管化学反应将叛将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移往持续性癌症的规范放射治疗提议，中所位穴居为 5.6～11 年末。由于既往分析样本量较少，DTIC 和 MTIC 的还有待更进一步分析。

2． 免疫化学反应放射治疗

免疫化学反应疗法是通过激活病患者免疫化学反应的系统、大幅减低免疫化学反应这样的话来对效癌症，领域无疑更佳。由于癌症是免疫化学反应原持续性最强的癌症之一，近数十年该领域分析相当多， 1995 年特异性 a（IFNa）被许可常用常规放射治疗，2011 年开始免疫化学反应外会类固醇逐渐式微，这些免疫化学反应疗法有更更高的化学反应将叛将、更长的老死穴居（PFS）和总穴居（OS）。

1) 特异性

IFNa 放射治疗末期癌症的效果没有得到猜测，FDA 许可 IFNa 常用常规放射治疗是基于 1995 美国政府东部协作组的一项随机相符合 试验车（RCT），该试验车辨识更高施打 IFNa 只能延至无复时有发穴居（RFS）和 OS，但该分析的样本量相比较少（n = 280）且分析辨识口服毒持续性很强。便的 RCTs 和其他分析都未猜测 IFNa 能延至远期无移往穴居（DMFS）和 OS。

该口服依赖于异议的另一个状况就是其严重的毒持续性关键作用严重减少了病患者的穴居运动速度。未来分析应将致力识别受惠于 IFN 放射治疗的亚组老年人，以避免无获益老年人给与不必要的放射治疗。迄今发现异丙醇（IFN-a-2b）无论如何能延至 IIb/III-N1 期和溃疡型病患者的 RFS 和 DMFS。

表格 1 准备来进行或已完毕的自愿性癌症常规放射治疗的 III 期化疗车

1NCT01502696已确定T(2-4)bN0M0样本量1200处理方式2年PEG IFN-a 2b相符合检视持续性分析三站OS, RFS, QoL, 毒持续性情况下R完毕一段时间20202NCT01274338已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理方式

1 年伊匹单效

相符合1年更高施打重组IFN-a 2b三站

OS, RFS, QoL, 毒持续性

情况下

C

完毕一段时间

2018

3

NCT00636168

已确定

III

样本量

951

处理方式

3 年伊匹单效

相符合

效抑郁药

三站

OS, RFS, QoL, 毒持续性

情况下

F

完毕一段时间

2015

4

NCT02506153

已确定

III 或 IV

样本量

1378

处理方式

1 年帕母单效

相符合

1 年更高施打重组 IFN-a 2b

三站

OS, RFS, QoL, 毒持续性

情况下

R

完毕一段时间

2020

5NCT02362594已确定

III

样本量

900

处理方式

1 年帕母单效

相符合

效抑郁药

三站

OS, RFS

情况下

R

完毕一段时间

2023

6

NCT02388906

已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理方式

1 年伊匹单效和效抑郁药匹配纳武单效

相符合

1 年纳武单效和效抑郁药匹配伊匹单效

三站

OS, RFS

情况下

C

完毕一段时间

2019

7

NCT01667419

已确定

III

样本量

475

处理方式

1 年威罗菲尼

相符合

效抑郁药

三站

OS, RFS, QoL, 安全持续性

情况下

C

完毕一段时间

2020

8

NCT01682083

已确定

III

样本量

852

处理方式

1 年曾达天兔尼或曲美替尼

相符合

效抑郁药

三站

OS, RFS, 安全持续性

情况下

C

完毕一段时间

2018

附注

R-招募，C-停用，F-完毕，PEG-异丙醇化，IFN-特异性，

OS-总穴居，RFS-无复时有发穴居，QoL-穴居放射治疗

2) 药物

癌症药物可抑止持续持续性的病原体将以阻止移往。癌症线粒体表格曾达多种不同的关的效原，最理想的药物是能包含所有关的效原供效原递呈线粒体（APC）识别并抑止充分的免疫化学反应这样的话。更早效原异质持续性和抑止的免疫化学反应消除相比较弱，此时药物可能更多地发挥关键作用。

利用自体线粒体消除的药物是典型的个体化放射治疗，但氢化这些药物足足很长，这给同种除去药物的领域留下来了紧致。既往化疗车辨识迄今的同种除去药物的很差，有些甚至可能有害，而自体药物无疑更佳，2014 年 Wilgenhof 等利用自体树突状线粒体（DC）放射治疗 III/IV 期术后病患者，6.4 年中所位随访期过后有 1/3 病患者老死穴居且超过 50% 的病患者存活。

3) 效 CTLA-4 效原

线粒体毒持续性 T 线粒体关的效原 4（CTLA-4）是免疫化学反应外会抗原类固醇，CTLA-4 结合 APC 能消除 T 线粒体新功能，进而弱化病患者自身的病原体将。伊匹单效可以切断 CTLA-4 关键作用，促进 T 线粒体活化和转化。诊断外科需警惕伊匹单效的不良化学反应将，最罕见的不良化学反应将仅限于咳嗽、肝硬化、内分泌的系统卤代烃（如脑垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏化学反应将和重度疲乏。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 外辨识伊匹单效显著减低 III-IV 期病患者中所位 OS，28.5% 的病患者营养不良得到了控制。因此欧洲处方药管理局（EMA）于 2011 年许可伊匹单效常用 III 和 IV 期不作切除癌症病患者的放射治疗。迄今有数项化疗车仍在来进行，以分析不同施打伊匹单效针对不同已确定病患者的。

4) 效 PD-1 效原

程序持续性丧命蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似于，也是线粒体表格面的 T 线粒体共消除抗原。正常组织中所 PD-1 与其共价键 PD-L1 结合后只能消除过多的免疫化学反应这样的话，维持免疫化学反应耐受。癌症线粒体表格曾达 PD-L1 只能消除 T 线粒体活化和转化，效 PD-1 效原只能切断这一关键作用。

相比伊匹单效，效 PD-1 效原的不良化学反应将较寡时有发生但毒持续性相当，主要的不良化学反应将仅限于咳嗽、肝硬化、肝炎甚至肝衰竭、内分泌营养不良、肾炎、肾脏减退以及过敏化学反应将、瘙痒症等皮肤毒持续性化学反应将。

2015 年 EMA 许可效 PD-1 效原纳武单效和帕母单效常用放射治疗不作切除的 IIIc 和 IV 期癌症，年初 FDA 许可倡议领域纳武单效和伊匹单效放射治疗末期癌症。分析猜测纳武单效显著减低 BRAF 野生型病患者的 OS 和 PFS，随后科研人员卓有成效了数项关的化疗车比较效 PD-1 效原与效 CTLA-4 效原或 IFNa 的，以及效 PD-1 效原常用可切除末期癌症病患者的，迄今试验车仍在来进行。

5) BRAF 和 MEK 类固醇

达 50% 的癌症病患者依赖于 BRAF 基因，基因与日照有关。激活的苏氨酸激酶 BRAF 通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路在线粒体转化中所发挥最主要关键作用，而 MEK 是 MAPK 通路中下游的组氨酸激酶。

分析辨识 BRAF 类固醇威罗菲尼和曾达天兔尼只能归因于 III-IV 期 BRAF 基因的病患者消除极端的这样的话，但 6～8 年末后病患者会显现出耐药性和营养不良十分困难，这种耐药性部分是由于 BRAF 再激活或 MEK 基因（简述平面图 2）。

倡议领域 BRAF 类固醇和 MEK 类固醇只能延至 PFS 和 OS，增加化学反应将叛将。罕见的口服卤代烃仅限于关节痛、疲乏、脱发、恶心和咳嗽，BRAF 类固醇还能归因于肤损害，如过敏化学反应将、光敏、过多角化，甚至皮肤。

平面图 2 BRAF 类固醇时有发生耐药性的原理

新的常规放射治疗

新的常规放射治疗不仅能缓解实体的病症，还能减低开刀切除叛将和局部控制叛将，其只能通过监测化学反应将和术后病变来进行指标，对新的常规放射治疗不这样的话的病患者可以改用更合适的处理方式。自愿性癌症的新的常规放射治疗还处在更早阶段，以免疫化学反应放射治疗为主，仅限于特异性、效 CTLA-4 效原、效 PD-1 效原、BRAF 和 MEK 类固醇、T-VEC，关的化疗车仍在来进行中所。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被许可常用放射治疗末期癌症。T-VEC 只能在线粒体中所复制并诱导这些线粒体消除粒线粒体-巨噬线粒体邻接诱导因子（GM-CSF），当这些线粒体氢化时 GM-CSF 被释放。）

小结

（新的）常规放射治疗在末期癌症的更佳引起了相当多的关注，大家都在翘首盼望 III 期化疗车的验证结果，鉴于前期试验车检视到的不良事件直接影响病患者穷困运动速度，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视穴居运动速度的指标。

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主笔： 汪宇慧